Mukopolisakkaridozlar (MPS)

MPS, Glikozaminoglikanları (GAG) yıkan enzimlerden birinin eksikliğinin lizozomlarda GAG birikmesine yol açtığı bir Lizozomal Depo Hastalığı (LSD) türüdür.1

Bu hastalıklar tipik olarak çocuklukta alt tipe bağlı olarak çeşitli semptomlarla ortaya çıkar ve birçok organ sistemini etkileyebilir.1 Hangi enzimin eksik olduğuna bağlı olarak MPS bozukluklarının farklı tipleri vardır. MPS I (Hurler, Hurler–Scheie, Scheie Sendromu), MPS II (Hunter Sendromu), MPS III (Sanfilippo A, B, C, D Sendromu), MPS IV (Morquio A, B Sendromu), MPS VI (Maroteaux–Lamy Sendromu), MPS VII (Sly Sendromu), MPS IX (Natowicz Sendromu) gibi farklı tiplerde belirtiler, hastalığın şiddeti ve ilerleme hızına göre değişkenlik gösterir. Bununla birlikte, boy kısalığı, bilişsel bozukluk, iskelet bozuklukları, kaba yüz özellikleri, işitme kaybı, kalp-damar hastalıkları gibi bazı klinik özellikler yapı olarak MPS tiplerinde benzerdir.2


  • Mukopolisakkaridozlar (MPS), glikozaminoglikanları (GAG'leri) yıkan enzimlerden birinin eksikliğine bağlı olarak lizozomlarda GAG birikmesinin yol açtığı bir lizozomal depo hastalığı (LSD) türüdür. 1
  • Lizozomlar, besin ve amino asitlerin algılanması, hücre büyümesi ve katabolizması da dahil olmak üzere hücrenin iç dengesini düzenleyen temel hücresel bileşenlerdir. Burada depolama substratlarının aşamalı birikimi, lizozomlar, hücreler ve organlar düzeyinde işlev bozukluğuna yol açar. 1
  • Bu hastalıklar tipik olarak çocukluk çağında, alt tipe bağlı olarak çeşitli belirtilerle ortaya çıkar ve birçok organ sistemini etkileyebilir. 1

    • GAG'lerin yıkılması, molekülün bir ucundan başlayarak düzenli, adım adım gerçekleşir. 2 GAG’ların tam olarak yıkılması için birden fazla enzim gereklidir. 2 Fazla GAG'ler normal hücresel metabolizma ve homeostazdaki değişikliklere katkıda bulunur. 3


MPS'lerin Klinik Özellikleri:

  • Hangi enzimin eksik olduğuna bağlı olarak MPS bozukluklarının farklı tipleri vardır. Belirtiler, hastalığın şiddeti ve ilerleme hızına göre değişir. Bununla birlikte, aşağıda yer alan bazı klinik özellikler yapı olarak benzerdir:
  • Kısa boy
  • Bilişsel bozukluklar
  • İskelet bozuklukları
  • Kaba yüz özellikleri
  • İşitme kaybı
  • Kalp ve damar hastalıkları

 

GAG, glikozaminoglikan; LSD, lizozomal depo hastalığı.

 

 

MPS'lerin klinik belirtileri alt tiplerine göre değişkenlik göstermektedir.



Tip 1 Diğer İsim(leri) 1 Eksik Enzim 1 Etkilenen GAG 1 Genel Belirtiler 1
MPS I • Hurler;
• Hurler–Scheie;
• Scheie		 • α-L-iduronidaz DS/HS Kısa boy; +/− kognitif bozukluk; kaba yüz özellikleri, iskelet anormallikleri; hepatosplenomegali; eklem sertliği; kardiyorespiratuvar hastalık; tekrarlayan enfeksiyonlar
MPS II • Hunter • İduronat-2-sulfataz DS/HS Kısa boy; +/− kognitif düşüş; kaba yüz özellikleri, iskelet anormallikleri; eklem sertliği; karaciğer ve dalak büyümesi; kalp hastalıkları ve solunum yolu hastalıkları
MPS III • Sanfilippo A, B, C, D • N-sulfoglukozamin sulfohidrolaz;
• α-N-asetil glukozaminosidaz;
• Heparan-α-glukozaminid N-asetiltransferaz;
• N-asetil glukozamin-6-sulfataz		 HS Davranış sorunları; kaba yüz özellikleri; bilişsel gerileme; işitme kaybı
MPS IV • Morquio A, B • Galaktozamin-6-sulfataz;
• β-galaktosidaz		 KS/C6-S İskelet anormallikleri
MPS VI • Maroteaux–Lamy • N-asetilgalaktozamin-4-sulfataz DS Eklem kısıtlılığı; kaba yüz özellikleri; karaciğer ve dalak büyümesi; kalp ve solunum hastalıkları
MPS VII • Sly • β-glukuronidaz DS/HS/C4-, 6-S Kısa boy; kaba yüz özellikleri; bilişsel gerileme; iskelet anormallikleri; kalp ve solunum hastalıkları
MPS IX • Natowicz • Hiyaluronidaz Hiyaluronan (hiyaluronik asit) Boy kısalığı; sık kulak enfeksiyonları


MPS'lerde kognitif (bilişsel) bozukluğun olup olmaması ya da şiddeti alt tiplerine göre değişkenlik göstermektedir.



Tip 1 Diğer İsim(leri) 1 Kognitif Bozukluk 1
MPS I • Hurler;
• Hurler–Scheie;
• Scheie		 Şiddetli veya hafif ila yok 4
MPS II • Hunter Şiddetli veya hafif ila yok 4
MPS III • Sanfilippo A, B, C, D Şiddetli 4
MPS IV • Morquio A, B Yok 5
MPS VI • Maroteaux–Lamy Hafif ila yok 5
MPS VII • Sly Şiddetli veya hafif ila yok 4
MPS IX • Natowicz Hafif ila yok 5 (sınırlı veri)


  • Enzim, genetik mutasyona göre etkilenen enzimi ifade eder.
  • C4-, 6-S: kondroitin 4-, 6-sülfat; C6-S: kondroitin 6-sülfat; DS: dermatan sülfat; GAG: glikozaminoglikan;
    HS: heparan sülfat; KS: keratan sülfat; MPS: mukopolisakkaridozlar.

MPS I (Hurler; Hurler–Scheie; Scheie) - I

  • MPS I, α-L-iduronidaz enziminin eksikliğinden kaynaklanır. Bu enzim, dermatan sülfat (DS) ve heparan sülfatı (HS) parçalamak için gereklidir. Bu GAG’ların birikimiyle bir dizi klinik belirti ve semptom ortaya çıkar. 5
  • MPS I'in Hurler, Hurler–Scheie ve Scheie sendromları olmak üzere 3 tipi bulunmaktadır. 5

 

MPS I / HURLER SENDROMU

  • Hurler sendromu MPS I’in en şiddetli formudur. Tedavi edilmeyen hastaların yaşam süreleri doğumdan itibaren 10 yıla kadar ulaşabilmektedir. 5
  • α-L-iduronidaz enziminin eksikliğinden kaynaklanmaktadır. 5
  • Tüm MPS I olguları için prevalansı 0,11 ile 3,62 / 100.000 canlı doğum arasında değişmektedir. Bu oran her 100.000 doğumda Japonya'da 0,23; İsviçre'de 0,19 ve ABD'de 0,34'tür. 6

 

 

  • Tedavisinde 2,5 yaş altındaki hastalarda hematopoietik kök hücre nakli; 2,5 yaşın üzerinde enzim replasman tedavisi önerilmektedir. 7

 

 

Klinik Özellikler 5

  • İskelet anormallikleri (disostozis multipleks)
  • Göbek ve kasık fıtıkları
  • Hızlı hastalık ilerlemesi ve azalan yaşam beklentisi
  • Tekrarlayan KBB enfeksiyonları ve bunların sonucunda ortaya çıkan işitme kaybı
  • Gelişimsel gecikme ve bilişsel bozukluklar
  • Kaba yüz özellikleri
  • Kalp kapak hastalıkları

 

 

MPS: mukopolisakkaridozlar; GAG: glikozaminoglikan.

 

MPS I (Hurler; Hurler–Scheie; Scheie) - II

MPS I / HURLER-SCHEIE SENDROMU

  • Hurler-Scheie sendromu genellikle MPS I'in ara formu olarak adlandırılır. Semptomların çoğunlukla 1 yaşında başlayabilir, ancak semptomlar ergenlik döneminde daha hızlı ilerler. Kognitif bozukluk hafiftir, ancak fiziksel semptomlar daha şiddetlidir. 5
  • α-L-iduronidaz enziminin eksikliğinden kaynaklanmaktadır. 5
  • Tüm MPS I olguları için prevalansı 0,11 ile 3,62 / 100.000 canlı doğum arasında değişmektedir. Bu oran her 100.000 doğumda Japonya'da 0,23; İsviçre'de 0,19 ve ABD'de 0,34'tür. 6

 

Klinik Özellikler 5

  • Disostozis multipleks
  • Gecikmiş büyüme
  • Yavaş hastalık ilerlemesi
  • Hafif bilişsel bozukluk
  • Yüz dismorfisi
  • Kalp kapak anormallikleri
  • Karaciğer büyümesi
  • Kornea bulanıklığı
  • Sağırlık

 

 

MPS: mukopolisakkaridozlar; GAG: glikozaminoglikan.

 

MPS I (Hurler; Hurler–Scheie; Scheie) - III

MPS I / SCHEIE SENDROMU

  • Scheie sendromlu hastalar normale yakın zekaya ve normale yakın yaşam beklentisine sahiptir. Belirtiler 5 yaş civarında başlar. Teşhis genellikle 10-20 yaş civarında konulmaktadır. 5
  • α-L-iduronidaz enziminin eksikliğinden kaynaklanmaktadır. 5
  • Tüm MPS I olguları için prevalansı 0,11 ile 3,62 / 100.000 canlı doğum arasında değişmektedir. Bu oran her 100.000 doğumda Japonya'da 0,23; İsviçre'de 0,19 ve ABD'de 0,34'tür. 6
  • Tedavisinde 2,5 yaş altındaki hastalarda hematopoietik kök hücre nakli; 2,5 yaşın üzerinde enzim replasman tedavisi önerilmektedir. 7

 

Klinik Özellikler 5

  • Hafif dizostozis multipleks
  • Normal büyüme
  • Yavaş hastalık ilerlemesi
  • Bilişsel bozulma yok
  • Hafif yüz dismorfisi
  • Kalp kapak anormallikleri
  • Karaciğer büyümesi
  • Kornea bulanıklığı
  • Sağırlık
  • Eklem sertliği, kontraktürler ve karpal tünel sendromu

 

 

MPS: mukopolisakkaridozlar; GAG: glikozaminoglikan.

 

MPS III (Sanfilippo Sendromu)

  • MPS III, heparan sulfatanı yıkan dört enzimden birinin eksikliğinden kaynaklanmaktadır.
  • Dört farklı alt tipin (tip A, B, C ve D) fenotipleri benzerdir ve alt türler etnik kökene bağlı gibi görünmektedir. 5

 

  • MPS III en yaygın görülen mukopolisakkaridozdur. 5
  • Bu bozukluk, davranışsal zorluklar ve konuşma gecikmesi ile kanıtlanmış ciddi nörolojik etkilerle karakterizedir.
  • Fiziksel semptomlar hafiftir
  • Genellikle yanlış teşhis edilir
  • Belirtiler 2-6 yaş civarında ortaya çıkmaya başlar.
  • Heparan sulfatanı yıkan dört enzimden birinin eksikliğinden kaynaklanmaktadır. 5
  • N-sulfoglukozamin sulfohidrolazlar
  • α-N-asetilgluzosaminidaz
  • Heparan-α-glukozaminid N-asetiltransferaz
  • N-asetilglukozamin-6-sulfataz

 

 

Klinik Özellikler 5

  • Davranış bozuklukları
  • Zihinsel zayıflık
  • Demans
  • Konuşmada gecikme
  • Tekrarlayan KBB enfeksiyonları
  • Hafif yüz özellikleri
  • Boy, büyüme ve hareketlilik etkilenmez veya nadiren etkilenir.

 

 

MPS: mukopolisakkaridozlar.

 

MPS IV (Morquio Sendromu)

  • MPS IV, keratan sulfat (MPS IVB) ve keratan sülfat ile kondroitin sulfatı (MPS IVA) yıkan iki enzimden birinin eksikliğinden kaynaklanmaktadır. 5
  • N-asetilgalaktozamin-6-sulfataz (tip A)
  • β-galaktozidaz (tip B)

 

  • MPS IVB daha nadirdir ve semptomları MPS IVA'da görülenlere göre daha hafiftir.
  • Zihinsel veya MSS bozuklukları gözlenmez. Fiziksel semptomlar arasında hava yolu tıkanıklığı ve omurilik sıkışması bulunur.
  • Semptomlar yaklaşık 2 yaşında ortaya çıkmaya başlar, ancak tanı genellikle 5 yaşına kadar gecikir. 5

 

 

  • Tüm MPS IV olguları için prevalansı 0,07 ile 3,62 / 100.000 canlı doğum arasında değişmektedir. Bu oran her 100.000 doğumda Japonya'da 0,15; İsviçre'de 0,38 ve ABD'de 0,09'dur. 6
  • MPS IVA tedavisinde enzim replasman tedavisi, hematopoetik kök hücre nakli ve semptomatik ameliyatlar dahil olmak üzere palyatif bakım önerilmektedir. 7

 

 

Klinik Özellikler 5

  • Kısa gövde, cücelik, kısa boyun ve servikal omurga sıkışması dahil iskelet deformiteleri
  • Trakeal obstrüksiyon ve buna bağlı solunum yolu enfeksiyonları
  • Eklem gevşekliği ve aşırı hareketlilik
  • Diş komplikasyonları
  • Görsel işlev bozukluğu
  • Kardiyovasküler anormallikler

 

 

MPS: mukopolisakkaridoz.

 

MPS VI (Maroteaux–Lamy Sendromu)

  • MPS VI, dermatan sulfat ve kondroitin 4-sülfatı parçalayan N-asetil galaktozamin-4-sulfataz enziminin eksikliğinden kaynaklanmaktadır. 5

 

Daha az şiddetli

 

 

  • Zihinsel veya MSS bozuklukları gözlenmez, ancak fiziksel ve görsel zorluklar gelişimi geciktirebilir.
  • Hastalığın ilerlemesinde önemli ölçüde değişkenlikler gözlemlenir. Hızlı ilerleyen hastalarda tanı 2 yaş civarında konabilir. Yavaş ilerleyen hastalarda tanı ergenlik dönemine kadar konamayabilir. 5
  • Prevalansı 0,01 ile 7,85 / 100.000 canlı doğum arasında değişmektedir. Bu oran her 100.000 doğumda Japonya'da 0,03; İsviçre'de 0,11 ve ABD'de 0,05'tir. 6
  • MPS VI tedavisinde enzim replasman tedavisi önerilmektedir. 7

 

 

Daha şiddetli


 

 

Klinik Özellikler 5

  • Kaba yüz özellikleri
  • Büyümüş dil
  • Karaciğer ve dalak büyümesi
  • Kalp-damar hastalıkları
  • İskelet anormallikleri
  • Boy kısalığı
  • Eklem sertliği
  • Üst hava yolu enfeksiyonları
  • Hareketlilikte azalma
  • İşitme kaybı

 

 

MPS: mukopolisakkaridoz.

 

MPS VII (Sly Sendromu)

  • MPS VII, dermatan sülfat, heparan sülfat ve kondroitin sulfatı parçalayan β-glukuronidaz enziminin eksikliğinden kaynaklanmaktadır. 5

 

  • Hidrops fetalis şeklinde ortaya çıkabilir. Bu durum ölü doğuma veya perinatal ölüme neden olabilir.
  • Daha az şiddetli vakalarda, semptomlar erken çocukluk dönemine kadar görülmeyebilir.
  • MPS'nin en nadir biçimlerinden biridir. 5
  • Tüm MPS VII olguları için prevalansı 0,02 ile 0,29 / 100.000 canlı doğum arasında değişmektedir. Bu oran her 100.000 doğumda Japonya'da 0,02; İsviçre'de 0,04 ve ABD'de 0,05'tir. 6

 

 

  • MPS VII tedavisinde enzim replasman tedavisi ve kemik iliği nakli önerilmektedir. 7

 

 

Klinik Özellikler 5

  • Kaba yüz özellikleri
  • Büyük baş ve skafosefali
  • Büyümüş akciğerler, karaciğer ve / veya dalak
  • Kalp-damar hastalıkları
  • İskelet anormallikleri
  • Kronik solunum yolu enfeksiyonları
  • Nefes almada zorluk
  • Göğüs kafesinin hareketsizliği
  • Tekrarlayan kulak enfeksiyonları
  • İşitme kaybı
  • Görsel işlev bozukluğu

 

 

MPS: mukopolisakkaridoz.

 

MPS IX (Natowicz Sendromu)

  • MPS IX, hiyaluronanı parçalayan hiyaluronidaz enziminin eksikliğinden kaynaklanmaktadır. 5

 

  • En son tanımlanan ve en nadir görülen MPS tipidir.
  • 2016 itibariyle belgelenmiş sadece dört vaka bulunmaktadır.
  • Prevalans veya insidans verisi yoktur. 6
  • Bilinen bir tedavi bulunmamaktadır ve palyatif bakım uygulanmaktadır. 5

 

 

Klinik Özellikler 5,7

  • Kronik eklem iltihabı ve ağrısı
  • Birden çok yumuşak doku kitlesi
  • Boy kısalığı
  • Yarık damak ve düz burun dahil yüz anormallikleri
  • Tekrarlayan kulak enfeksiyonları

 

 

MPS: mukopolisakkaridoz.

 

Referanslar

  1. Parker H and Bigger BW. J Neurochem. 2019;148(5):639-51.
  2. Neufeld EF and Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. McGraw-Hill; 2001:3421-52.
  3. Simonaro CM. J Pediatr Rehabil Med. 2010;3(2):85-8.
  4. Sato Y, et al. Int J Mol Sci. 2020;21(2):E400.
  5. Stapleton M, et al. Mol Genet Metab. 2018;125(1-2):4-17.
  6. Khan SA, et al. Mol Genet Metab. 2017;121(3):227-40.
  7. Stapleton M, et al. Mol Genet Metab. 2019;126(3):238-45.

C-ANPROM/TR/HUNS/0022